PPARγ研究新进展

2023-09-17 14:28| 来源: 网络整理| 查看: 265

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员[1]， 1990 年Issemann 等[2]首先发现了这种能被一类脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖剂(peroxisome proliferators, PP) 激活, 而被命名为PP 激活受体( peroxisome proliferator activated receptor, PPAR)。根据结构的不同，PPAR可分为α、β(或δ)和γ三种类型，其中PPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切，是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(troglitazone, TZDs)作用的靶分子，成为近年来研究热点。1. PPARγ的结构及特征PPARγ基因位于3号染色体短臂上[3]，含有9个外显子。由于基因转录时所用的启动子和接拼方式的不同，PPARγ可以分为γ1、γ2和γ3三种亚型，其中γ3和γ1编码的蛋白质相同[4,5]。PPARγ2编码的蛋白质由505个氨基酸组成，比PPARγ1在氨基端多30个氨基酸。进一步研究发现[6]，PPARγ1mRNA是由8个外显子编码，而PPARγ2mRNA由7个外显子编码，编码的氨基酸数量虽有不同，但两者PPARγ的结构域、DNA结合域及配体结合域等完全相同，作用基本相同。研究发现，不同种属间PPARγcDNA具有高度同源性，如人与小鼠的PPARγ1的一致性达91%[7]。在啮齿类动物中，PPARγ主要在脂肪组织中表达，而在人体，除脂肪组织外，在巨噬细胞以及其他脂肪贮存细胞，如肝、肾、肺及直肠中均有表达，并且人肝组织比鼠肝表达更为丰富，而肌肉组织基本不表达。PPARγ1是PPARγ的主要形式，表达范围相对广泛，PPARγ2表达范围较窄，主要在脂肪组织中表达，PPARγ3仅表达于巨噬细胞和大肠中[8,9]。2. PPARγ的配基和功能PPARγ的配基(又称激动剂) 有两种,生理性配基和药理性配基。生理性配基有15-脱氧前列腺素J2 (15d-PGJ2)及其代谢产物和不饱和脂肪酸等,药理性配基有胰岛素增敏剂噻唑烷酮类化合物(TZDs),它是PPARγ的高效配基。随着研究的不断深入，越来越多的配基不断被发现，Lehmann等报道吲哚美辛等非甾体类抗炎药也能与PPARγ结合并使之活化[10]，此外胰岛素可活化PPARγ，大鼠脂肪细胞经胰岛素处理30min后，能使其磷酸化水平增加3倍，显示PPARγ活性升高[11]。配基与PPARγ结合后,可激活PPARγ并调节目标基因的转录活性。PPARγ的N 端功能区含有一个能被有丝分裂原激活的蛋白激酶磷酸化位点, 若该区域突变或在磷蛋白磷酸酶共同作用下则不能产生磷酸化而使其活化[12]。配体与PPARγ结合并使之激活后, 与视黄醛X受体α(retinoid X receptor α，RXRα)形成异二聚体, 再结合于特异性DNA 序列而使靶基因活化, 此序列称为PPAR特异性反应元件(peroxisome proliferator responsive element,，PPRE)[13,14]。PPARγ还能影响NFκB、信号转录子、激活蛋白-1介导的信号通路，通过抑制这些途径的激活达到抑制靶基因启动子激活和转录的目的。含有PPRE结构的基因包括已酰辅酶A合成酶、脂蛋白脂肪酶(LPL)、胰岛素受体底物-2(IRS-2)、瘦素以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等[15]。PPARγ通过调节相关基因的表达，在脂肪形成、糖脂代谢，以及在免疫系统中发挥重要作用，并与多种疾病如糖尿病、肥胖、高血压、癌症等的发生、发展有关。尤其是PPARγ是脂肪细胞分化过程中的关键因子，近年来备受关注。3. PPARγ和成脂细胞的分化PPAR的三种亚型参与脂肪细胞分化作用的时相及程度各有不同，通过转染具有分化成脂肪细胞潜能的多种细胞系进行评价，PPARγ的成脂作用最强[16]。PPARγ具有脂肪组织特异性,能被脂肪酸及外源性过氧化物酶体增殖剂激活,而调控某些参与脂质代谢的酶的表达。PPARγ在许多脂肪细胞基因转录激活前被诱导,对细胞分化有重要作用[17]。胰岛素、糖皮质激素以及胞内CAMP的诱导剂可使前脂肪细胞分化成脂肪细胞，而表皮生长因子(EGF)、转化生长因子可抑制原代培养及前脂肪细胞系的分化同时有丝分裂原活化的蛋白激酶可以使PPARγ磷酸化，抑制了配体的转录活化功能，提示PPARγ的转录活化作用可受到参与脂肪细胞分化过程中细胞因子的信号传导途径的调节[12]。在体外研究中, 胚胎干细胞诱导分化为脂肪细胞依赖于PPARγ的参与,通过对PPARγ阳性嵌合体小鼠和野生型小鼠研究证明,PPARγ为皮脂腺细胞的分化所必需。在PPARγ的三种亚型中，PPARγ2与脂肪和皮脂腺细胞的分化尤其相关[18]。PPARγ2是脂肪细胞分化过程中重要的调节因子，它可促使成纤维细胞或骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化[19]。Ren[20]等通过基因敲除的方法研究表明是PPARγ2而非PPARγ1在脂肪分化的过程中起着至关重要的作用。有研究认为PPARγ1和PPARγ2均能有效刺激脂肪细胞的分化，但在低配体浓度的情况下，PPARγ2刺激脂肪组织形成的能力明显强于PPARγ1[21]。PPARγ在皮脂腺细胞分化过程中同样扮演极为重要的角色[22,23]。在体外用雄激素诱导皮脂腺分化很难达到预期效果,其原因可能在于缺乏促分化因子, Rosenfield等[24]发现PPARγ激活剂和DHT能促使皮脂腺细胞分化，两者作用叠加，但是单纯使用雄激素诱导皮脂腺分化效果不佳，添加PPARγ激动剂后，皮脂腺细胞出现明显分化。进一步研究发现PPARγ与RXR(retinoid X receptor)协同作用能促进皮脂腺细胞的发育和分化[25,26]。4. PPARγ与肿瘤过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR是细胞核激素受体，它转录水平影响脂肪酸及其衍生物的功能。通过以上的方式，PPAR可以调节细胞的分化、增殖和生存，从而在不同组织中控制癌症的发生。但是每种PPAR亚型和癌发生有何关系呢？并且这些发现和人体病理学及治疗有何关系呢？PPARγ具有抗增殖及预调亡和促分化的功能[27],因而具有较全面的抗癌活性。PPARγ参与了前脂肪细胞分化成脂肪细胞以及单核细胞分化为巨噬细胞。当有PPARγ和RXR 配体存在时，骨髓细胞前分化为静息巨噬细胞，当两者持续存在时，PPARγ可消退脂肪瘤细胞分化同时触发瘤细胞向脂肪细胞分化[28]。实验发现PPARγ在正常结肠细胞、高分化及低分化肠癌细胞中均高表达[29]。PPARγ选择性配体曲格列酮可抑制人结肠癌细胞及乳腺癌细胞等肿瘤细胞的增殖、诱导其分化，并可使裸鼠模型中肿瘤体积缩小50％，减少平均荷瘤数[30]。溃疡性结肠炎与结肠癌的发生密切相关，NSAIDS可作为PPARγ配体发挥作用PPARγ激动剂可抑制COX-2的表达，同时PPARγ激动剂可抑制巨噬细胞的激活、炎性细胞因子的生成，可抑制炎症及致瘤损伤的进展[31]。目前曲格列酮已进行II期临床用于乳腺癌和前列腺癌的治疗，临床研究发现PPARγ激动剂对胰腺癌有较强的抑制作用，已完成I期临床试验[32]。He等[33]研究发现，体外正常培养的大鼠角朊细胞不表达PPARγ，但是PPARγ的激动剂TZD能够通过抑制细胞的Cyclin D1的表达，从而抑制其增殖并促其分化，作者认为，TZD可能作为一种有效的药物参与皮肤癌的治疗。关于PPARγ抗肿瘤作用机制，目前认为PPARγ能降低凋亡抑制因子NF-κB的活性；减少凋亡抑制基因的c-myc的表达；调控与细胞迁移有关的因子的表达：E-粘连蛋白、桥粒芯糖蛋白、p27、 β-连环蛋白；调节促血管生长因子VEGF的表达。在将来，PPARγ可能还有PPARβ/δ能成为肿瘤治疗的诱人的靶点。但是在临床和科学方面的还需作进一步研究。5. PPARγ和免疫PPARγ的配体15d-PGJ2 在许多免疫应答中起调节作用,PPARγ存在的情况下,极低浓度的15d-PGJ2就可以抑制脂多糖诱导的经由AP-1 (Active protein21) 、NF-κB、STAT1(signal transducer and activator of transcription 1) 介导的转录效应。PPARγ通过与NF-κB 间蛋白-蛋白相互作用,阻止NF-κB 与炎症因子基因启动子区的同源顺式元件结合[34]。Yang 等发现15d-PGJ2 与格列酮类均能通过活化的PPARγ而抑制PHA 诱导的人T细胞增殖及IL-2 基因表达,抑制活化的T 细胞与IL-2 启动子中同源顺式元件相结合。PPARγ在调节诸如单核P巨噬细胞、T 细胞及NK细胞等免疫细胞的分化中有重要意义[35]。PPARγ 配体通过PPARγ依赖P非依赖途径抑制T 细胞及NK 细胞产生IFN2γ[36]。基因芯片技术结果显示PPARγ在2 型T 细胞中表达要明显强于1 型T 细胞(大约5～8 倍) 。2型免疫细胞在培养条件下(加用IL-4 及IFN-γ抗体) 可诱导人NK细胞表达PPARγ[37]。活化的PPARγ可介导抑制单核细胞炎症因子TNF-α, IL-1 , IL-2 和IL-6 的生成, 产生抗炎症作用。T 淋巴细胞活化的关键是控制淋巴细胞早期分化反应的IL-2 基因的表达。PPARγ活化后可抑制IL-2 基因表达从而抑制人T 淋巴细胞的早期活化[38]。提示PPARγ配基可通过IL-2 基因表达治疗T 细胞介导的疾病,并具有临床潜力[39]。有关PPARγ的研究报道已经有很多，但仍有许多问题尚待深入研究，如PPARγ在脂肪细胞增殖和分化中的确切作用，以及该受体如何同辅助因子相互作用激活转录，如何有选择性地控制PPARγ介导的生物学效应等。目前人们正致力于探讨干预PPARγ基因转录和影响PPARγ蛋白功能的药物及其作用机制，若能全面地揭示PPARγ功能，则将对肥胖、糖尿病、肿瘤等疾病的治疗大有益处。

参考文献

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06年写的综述，一直也没有投稿，拿出来和大家交流一下，欢迎批评指正，呵呵不错啊,非常感谢非常感谢，我正好也在搞这方面研究，顶！

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